به استحضار می رساند جلسه دفاع از رساله دکترا جناب آقای مهندس مهدی دهقان منشادی با عنوان "بررسی سامانه‌ای تفاوت‌های رفتاری و عملکردی شبکه‌های متابولیکی و کاربرد آن در تشخیص و درمان بیماری‌ها" در روز شنبه، 18 شهریورماه 1402، ساعت 16:00 در کلاس 601 دانشکده مهندسی شیمی، نفت و گاز برگزار خواهد شد. استاد راهنما در انجام این رساله جناب آقای دکتر پیام ستوده، استاد مشاور اول جناب آقای دکتر مهرزاد فیلی زاده و استاد مشاور دوم جناب آقای دکتر هابیل زارع می باشند. چکیده این پایان نامه به شرح زیر می باشد:

بررسی سامانه‌ای تغییرات متابولیکی سلول‌های سرطانی یا عملکرد متابولیکی میکروارگانیسم‌های بیماریزا امکان ارائه روش‌های درمانی خاصی جهت هدف‌گیری این سلول‌ها و کمینه کردن اثرات جانبی بر روی سلول‌های سالم را فراهم می‌کند. با این حال، حمله به تک ژن‌های حیاتی اغلب با چالش‌هایی از جمله مقاومت دارویی و یا نبود هدف قابل دسترس رو به رو است. استفاده از مفهوم کشندگی مصنوعی می‌تواند یک رویکرد جایگزین جهت مقابله با چالش‌های بیان شده باشد. مجموعه‌های کشنده مصنوعی (SL) اهدافی هستند که حمله به آن‌ها به صورت جداگانه تاثیر قابل توجهی بر سلول ندارند، اما در صورتی که به طور همزمان از سلول حذف شوند، عملکرد سیستم را مختل می‌کنند. از آنجایی که زیست‌شناسی سامانه‌ای محاسباتی رویکردی کارآمد جهت پاسخ به پرسش‌های زیست‌پزشکی از طریق بررسی برهم‌کنش‌های پیچیده‌ی شبکه‌های زیستی است، در این پژوهش از این رویکرد جهت شناسایی مجموعه‌های کشنده‌ مصنوعی به عنوان اهداف دارویی استفاده شده است. با توجه به پیچیدگی‌های موجود در ایجاد و بکارگیری مدل‌های سلول‌ انسانی، ابتدا روش‌های مورد نظر برروی سلول‌های بیماری‌زا و غیر بیماری‌زا پروکاریوتی باکتریایی توسعه داده و ارزیابی شد. به عنوان نتیجه در این گام، اهداف دارویی انتخابی جهت حمله هدف‌مند به مجموعه‌ای خاص از باکتری‌ها ارئه شد. در آخرین گام، از روش‌های توسعه داده شده جهت یافتن اهداف دارویی جهت مبارزه با سلول‌های سرطانی استفاده شد و برای نخستین بار مفهوم هدف دارویی «اکیداً انتخابی» مطرح گردید.

این پژوهش در سه گام ارائه شده است که در نخستن گام آن روشی به نام Rapid-SL برای شناسایی مجموعه کشنده‌های مصنوعی در یک مدل متابولیکی ژنوم-مقیاس ارائه شد. این روش از جستجوی اول-عمق و توابع بازگشتی برای کاهش زمان جستجو در یافتن مجموعه کشنده‌های مصنوعی مرتبه بالا استفاده می‌کند. اعتبارسنجی نتایج نشان داد که روش Rapid-SL نسبت به روش‌های پیشین، به صورت چشم‌گیری تعداد مسائل بهینه‌سازی حل شده را برای بدست آوردن مجموعه کشنده‌های مصنوعی، کاهش می‌دهد. همچنین پیاده‌سازی روش Rapid-SL به صورت مجموعه‌ای از توابع بازگشتی و استفاده از جستجوی اول-عمق، امکان انجام محاسبات موازی را فراهم می‌کند و قابلیت جستجوی هدفمند و یا جستجو در بخش‌های دلخواه از سیستم را به کاربر می‌دهد. این قابلیت باعث می‌شود تا تنها با بررسی بخش بسیار کوچکی از فضای جستجو، بخش عمدهای از همه راه‌ حل‌های مورد نظر قابل دست‌یابی باشند.

در گام دوم، با استفاده از روش توسعه داده شده، مجموعه کشنده‌های مصنوعی دوگانه، سه‌گانه و چهارگانه برای یک مجموعه شش عضوی از میکروارگانیسم‌ها شناسایی شد. ترکیب‌های مختلفی از این میکروارگانیسم‌ها در ۶۶۵ حالت مختلف بررسی شد تا هدف‌های دارویی بالقوه انتخابی برای حفظ میکروارگانیسم‌های مورد نظر و حذف میکروارگانیسم‌های هدف شناسایی شود. نتایج نشان داد که بیشتر مسیرهای مرتبط با سنتز دیواره سلولی و تکثیر DNA که هدف بسیاری از آنتی‌بیوتیک‌های موجود هستند، در تمام گروه‌های مورد مطالعه مورد هدف واقع شده‌اند. نهایتاً با استفاده از راه حل‌های مختلف بدست آمده، مجموعه‌ای کوچک از اهداف که شامل 7 عضو می‌باشد جهت پوشش بخش قابل توجهی از 665 حالت مورد بررسی، معرفی شدند.

در قسمت سوم از این پژوهش، به شناسایی اهداف دارویی اکیداً انتخابی با استفاده از مدل‌های ژنوم-مقیاس پرداخته شد. اهداف اکیداً انتخابی به معنی این است که اهداف معرفی شده تنها بر روی سلول‌های سرطانی تأثیر گذاشته و در مقابل به هیچ یک از بافت‌های سالم بدن آسیب نرساند. در این راستا، مدل‌های بافت-خاص از 13 بافت مختلف بازسازی شد و مورد مطالعه قرار گرفت. سپس با استفاده از روش Rapid-SL، مجموعه کشنده‌های مصنوعی دوگانه، سه‌گانه و چهارگانه برای هر یک از مدل‌های بافت-خاص سرطانی شناسایی شدند. نتایج نشان می‌دهد که با افزایش کاردینالیته مجموعه کشنده‌های مصنوعی، امکان دست‌یابی به راه حل‌های اکیداً انتخابی افزایش می‌یابد. به عبارت دیگر، مجموعه کشنده‌های مصنوعی مرتبه بالا، قابلیت ارائه اهدافی را دارند که تنها بر روی سلول‌های سرطانی تأثیر می‌گذارد و در عین حال کمترین اثرات جانبی را بر روی سلول‌های سالم بافت‌های مختلف بدن دارد. نتایج به دست آمده در این پژوهش به عنوان یک مسیر پیشنهادی جدید در تحقیقات آزمایشگاهی در مبارزه با سرطان پیشنهاد می‌گردد. بدین وسیله از کلیه علاقه مندان جهت شرکت در این جلسه دعوت بعمل می آید.